[신찬영 교수·대표 시리즈 칼럼: 9편] 한 번의 설계로 끝나는 프로젝트는 없다, Discovery by Design의 근거 기반 반복 개선(Re-iteration) 시스템

어떤 근거가 필요한지 정의하고, 적절한 모델과 평가법을 선택하며, 수행기관과 비용, 일정, 품질 기준을 결정하고, 그 결과를 다시 다음 의사결정으로 연결하는 것이 Discovery by Design의 실행 프레임워크이다. 그런데 여기에서 또 하나의 중요한 질문이 남는다.

▶ 처음 세운 전략은 언제까지 유효한가?

많은 신약개발 프로젝트는 초기에 하나의 타깃과 적응증을 선택한 뒤 이를 고정된 개발계획으로 전환한다. 후보물질을 최적화하고, 비임상시험을 수행하고, 임상 1상과 2상으로 전진한다. 새로운 데이터가 추가되더라도 최초의 방향을 수정하기보다는 기존 가설을 지지하는 근거로 해석하는 경우가 적지 않다. 그러나 사람을 대상으로 하는 신약개발에서 초기의 제한된 근거만으로 최종 적응증과 환자군, 용량, 임상개발 경로를 정확히 결정하는 것은 거의 불가능하다. 신약개발 프로젝트를 검토하다 보면 가끔 이런 질문을 하게 된다.

“우리가 점쟁이인가?”

우리는 점쟁이가 아니다. 많은 바이오벤처는 발견/발굴 단계의 제한된 초기 근거를 바탕으로 타깃과 적응증을 선택한다. 여기까지는 당연하다. 연구를 시작하고 투자를 유치하려면 현재 가장 가능성이 높은 개발 방향을 제시해야 하기 때문이다. 어떤 질환을 치료하려는지, 어떤 환자에게 사용할 것인지, 기존 치료제와 비교해 어떤 가치를 제공할 것인지에 대한 초기 가설이 필요하다. 

문제는 그다음이다. 일부 프로젝트는 후보물질의 최적화가 충분히 끝나지 않았고 비임상 독성시험조차 시작하지 않은 단계에서 최종 적응증과 환자군, 임상개발 전략, 시장 가치까지 이미 확정된 것처럼 설명한다. 그러나 이 시점에는 아직 확인되지 않은 것이 훨씬 많다.

⚫ 후보물질이 사람에서 충분한 노출에 도달할 수 있는가?

⚫ 예상한 조직에서 표적을 적절히 조절할 수 있는가?

⚫ 유효 용량과 독성 용량 사이에 충분한 간격이 존재하는가?

⚫ 장기간 투여할 수 있는가?

⚫ 어떤 환자군이 실제로 반응할 가능성이 높은가?

⚫ 현재 설정한 적응증이 이 타깃과 후보물질의 가치를 가장 크게 만들 수 있는 질환인가?

이 질문들에 대한 답이 없는 상태에서 최종 개발 방향을 확정하는 것은 전문적인 예측이라기보다 아직 검증되지 않은 가정을 확정된 미래처럼 다루는 것에 가깝다. 그렇다면 왜 많은 프로젝트는 디스커버리 단계에서 이미 최종 적응증과 개발 전략을 확정한 것처럼 움직일까? 투자에는 명확한 이야기가 필요하다. 초기 바이오벤처가 투자를 유치하려면 하나의 명확한 이야기를 제시해야 한다.

⚫ 타깃은 무엇인가?

⚫ 어떤 질환을 치료하는가?

⚫ 후보물질의 차별성은 무엇인가?

⚫ 어떤 임상개발 경로를 거칠 것인가?

⚫ 시장의 규모는 얼마나 되는가?

투자자는 불확실성만 나열하는 프로젝트에 투자하기 어렵다. 따라서 기업은 현재 확보된 자료를 바탕으로 가장 설득력 있는 개발 시나리오를 제시해야 한다. 그러나 명확한 출발점을 제시하는 것과 불확실한 미래를 확정된 사실처럼 주장하는 것은 전혀 다른 일이다.

초기 투자자료는 미래를 예언하는 문서가 아니다. 현재까지의 근거를 바탕으로 가장 가능성이 높은 출발점과 앞으로 검증해야 할 핵심 가정을 제시하는 문서여야 한다. 현재 선택한 적응증이 왜 가장 유력한지 설명하는 동시에 다음 질문에도 답할 수 있어야 한다.

⚫ 어떤 근거나 증거가 확보되면 현재 방향을 유지할 것인가? 

⚫ 어떤 결과가 나오면 후보물질을 변경할 것인가?

⚫ 어떤 바이오마커가 확인되면 환자군을 좁힐 것인가?

⚫ 어떤 결과가 나오면 다른 적응증으로 방향 전환할 것인가?

⚫ 어느 수준의 효능이나 안전성 신호가 나타나면 프로젝트를 중단할 것인가?

전문성이 높은 개발팀일수록 자신들이 무엇을 알고 있으며 무엇을 아직 모르는지를 명확히 구분한다. 초기 가설을 자신 있게 제시하되, 이를 확정된 미래로 착각하지 않는다. 오히려 새로운 근거가 도출되었을 때 더 좋은 적응증과 환자군, 후보물질, 개발 전략으로 이동할 수 있도록 처음부터 선택지를 준비한다.

▶ 최초의 적응증은 결론이 아니라 가설이다.

Discovery by Design에서 최초의 타깃과 적응증은 매우 중요하다. 그러나 그것은 최종 결론이 아니라 현재 근거가 지지하는 가장 유력한 가설이다. 예를 들어 새로운 면역조절 타깃이 염증성 장질환과 관련된다는 초기 연구가 있다고 가정해 보자. 연구팀은 이를 바탕으로 궤양성 대장염을 최초 적응증으로 선택할 수 있다. 이후 환자 조직 분석, 질환 모델, PK-PD, 표적 점유율, 바이오마커 연구를 수행한다. 그 결과 표적의 활성이 전체 궤양성 대장염 환자가 아니라 특정 면역 표현형을 가진 환자군에서만 높게 나타날 수 있다. 또는 전신투여보다 장관 선택적 전달이 더 적절하다는 실험적 근거가 나올 수도 있다. 반대로 크론병이나 다른 면역질환에서 더 강한 질환 연관성이 확인될 수도 있다. 이때 가능한 결정은 단순한 Go 또는 No-Go가 아니다. 현재 적응증을 유지할 수도 있고, 환자군을 좁힐 수도 있으며, 전달 방식을 바꿀 수도 있고, 후보물질을 다시 최적화할 수도 있으며, 더 적합한 적응증으로 방향 전환할 수도 있다. 최초의 가설을 끝까지 고수하는 것이 일관성은 아니다. 새로운 근거를 무시한 채 오래된 가정을 유지하는 것에 불과할 수도 있다. 반복 개선 시스템은 되돌아가는 것이 아니다. 신약개발 현장에서는 계획을 수정하는 것을 실패처럼 받아들이는 경우가 많다. 적응증을 바꾸면 처음 전략이 잘못되었다고 생각하고, 후보물질을 다시 선정하면 개발이 후퇴했다고 여기며, 추가 기초연구를 수행하면 프로젝트가 디스커버리 단계로 되돌아갔다고 평가하기도 한다. 그러나 Discovery by Design에서 반복 개선 시스템은 단순한 반복이나 후퇴를 의미하지 않는다. 새로운 근거를 바탕으로 프로젝트의 가설과 전략을 다시 평가하고, 이전보다 더 나은 설계로 발전시키는 과정이다. 따라서 단순한 반복과 구분할 필요가 있다. 같은 실험을 같은 방식으로 반복하는 것은 반복이다. 반면 새로운 근거를 이용하여 질문, 모델, 후보물질, 적응증 또는 실행계획을 수정하는 것은 반복 개선이다. 반복 개선 시스템의 목적은 과거로 돌아가는 것이 아니다. 불확실성을 줄이고 프로젝트의 과학적 타당성(Scientific Value), 임상적 가치(Clinical Value) 및 사업적 가치(Commercial Value)를 더 크게 만들 수 있는 방향으로 이동하는 것이다. Discovery by Design에서 반복 개선 시스템이 중요한 이유는 단순하다. 

초기에는 가장 가능성이 높은 가설을 선택할 수밖에 없지만, 시간이 지날수록 프로젝트는 더 많은 근거를 갖게 된다. 따라서 의사결정의 정확도도 계속 높아져야 한다. 

▶ 만약 프로젝트가 처음의 가설을 끝까지 그대로 유지한다면, 그것은 새로운 근거를 충분히 활용하지 못했다는 뜻일 수도 있다.

Discovery by Design은 최초의 가설을 부정하는 접근이 아니다. 새로운 근거가 축적될수록 최초의 가설을 계속 수정하고 정교하게 만들어 가는 접근이다. 이러한 점에서 Discovery by Design은 새로운 근거가 들어올 때마다 기존의 판단을 갱신하는 베이지안 사고(Bayesian thinking)와 닮아있다.

최초의 가설은 출발점이다. 근거가 쌓일수록 프로젝트의 방향도 함께 진화해야 한다.

▶ 의사결정 경로(Decision Pathway)가 반복되면 의사결정 순환(Decision Cycle)이 된다.

앞선 글에서는 한 번의 의사결정 방식을 의사결정 경로(Decision Pathway)라고 정의하였다. 의사결정 경로는 현재의 근거와 위험 지형도(Risk Landscape)를 바탕으로 다음과 같은 선택을 내리는 과정이다.

⚫ Go / ⚫ Conditional Go / ⚫ Hold / ⚫ Pivot / ⚫ Redirect / ⚫ Expand / ⚫ Terminate

그러나 실제 프로젝트에서는 이러한 의사결정이 한 번으로 끝나지 않는다. 실행을 통해 새로운 근거가 생성되면 위험 지형도가 달라진다. 이전에는 중요하지 않았던 위험이 새롭게 드러날 수도 있고, 반대로 가장 큰 위험이라고 생각했던 문제가 해결될 수도 있다. 새로운 기회가 발견되기도 한다. 그러면 의사결정 경로를 다시 수행해야 한다. 근거를 해석하고, 위험 지형도를 다시 평가하며, 다음 의사결정을 내리고, 실행계획을 수정하고, 새로운 근거를 생성한다. 

이러한 의사결정 경로가 반복되면서 프로젝트 전체의 의사결정 순환 시스템이 형성된다. Evidence → Decision → Execution → New Evidence → Reassessment → New Decision.

Discovery by Design은 이 과정을 근거 기반 반복 개선 시스템(Evidence-based re-iteration system)이라고 부른다. 새로운 근거가 기존 전략을 지지한다면 프로젝트는 더 강한 근거를 가지고 전진한다. 기존 가설의 일부만 지지한다면 조건부 진행(Conditional Go)이나 진행 보류(Hold)를 선택하고 필요한 근거를 추가한다. 

더 나은 적응증이나 환자군이 발견되면 방향을 수정하거나 확장한다. 핵심 가정이 무너지면 후보물질을 전환(Pivot)하거나 프로젝트를 종료(Terminate)한다. 중요한 것은 최초의 계획을 지키는 것이 아니다. 현재 확보된 근거에 가장 정직한 결정을 내리는 것이다.

▶ 성공한 프로젝트는 처음부터 모든 것을 맞힌 프로젝트가 아니다.

신약개발의 성공 사례를 보면 처음 세운 계획을 한 번도 바꾸지 않은 프로젝트는 오히려 드물다. GLP-1 수용체 작용제는 당뇨병 치료에서 출발했지만 체중 감소와 심혈관 및 신장 관련 근거가 축적되면서 프로젝트의 임상적·사업적 가치가 반복적으로 재평가되었다. 그 결과 개발 방향은 비만과 심혈관질환, 만성신질환 등으로 확장되었다.mRNA 기술도 좋은 예이다. 초기에는 개인 맞춤형 암백신 플랫폼으로 주목받았지만, COVID-19 팬데믹을 계기로 감염병 백신이라는 새로운 가능성이 빠르게 검증되었다. 이후에는 호흡기세포융합바이러스(Respiratory syncytial virus, RSV), 인플루엔자와 같은 감염병뿐 아니라 희귀질환, 암 치료백신, 단백질 대체요법으로까지 개발 범위가 지속적으로 확장되고 있다. 이러한 변화는 처음부터 계획되어 있었던 것이 아니다. 지질 나노입자(lipid nanoparticle) 전달기술, mRNA 안정성, 면역원성 조절, 대규모 제조공정, 실제 임상 경험 등 새로운 근거가 반복적으로 축적되면서 플랫폼 자체의 가치가 계속 재평가되었기 때문이다. Discovery by Design의 관점에서 보면 이것은 하나의 프로젝트가 아니라 하나의 플랫폼이 근거를 바탕으로 계속 진화한 대표적인 반복 개선 사례이다. CAR-T 역시 처음에는 CD19 양성 B세포 악성종양 치료를 목표로 개발되었다. 그러나 임상 경험이 축적되면서 항원 소실, T세포 지속성, 종양 미세환경, 독성 관리 등 새로운 문제가 계속 발견되었다. 이에 따라 Dual-target CAR, Armored CAR, Allogeneic CAR, 그리고 최근에는 자가면역질환으로까지 개발 방향이 지속적으로 진화하고 있다. 각각의 변화는 새로운 생물학적 발견과 임상 근거가 축적될 때마다 이루어진 의사결정 진화의 결과였다. CRISPR도 처음에는 유전자 절단기술이었다. 그러나 off-target 문제가 발견되면서 Base editing, Prime editing, 조직 특이적 전달기술, in vivo editing으로 계속 진화하였다. 새로운 근거가 새로운 플랫폼을 만든 것이다.

이 사례들의 공통점은 처음부터 미래를 정확히 예측했다는 것이 아니다. 예상하지 못한 결과를 실패나 잡음으로만 취급하지 않고, 새로운 질문을 만들고, 이를 검증할 연구를 수행하고, 그 결과에 따라 프로젝트를 다시 설계했다는 점이다. 성공적인 프로젝트는 처음 계획을 끝까지 지킨 프로젝트가 아니다. 새로운 근거가 들어올 때마다 프로젝트를 더 나은 방향으로 진화시킨 프로젝트다.

▶ 반복 개선을 가능하게 하는 실행 원칙

근거 기반 반복 개선 시스템은 “상황에 따라 유연하게 하자”는 선언만으로 작동하지 않는다. Discovery by Design에서는 반복 개선을 우연히 수행하지 않는다. 프로젝트를 시작할 때부터

⚫ 어떤 근거가 나오면 다시 평가할 것인가?

⚫ 어떤 결과가 나오면 적응증을 다시 검토할 것인가?

⚫ 어떤 결과에서는 후보물질을 변경할 것인가?

⚫ 어떤 결과에서는 프로젝트를 종료할 것인가?를 미리 정의한다.

즉, 반복 개선은 사후 대응이 아니라 초기 설계의 일부이다. 실제 프로젝트에서는 처음부터 반복 개선이 가능한 구조를 만들어야 한다.

⚫ 먼저 각 단계의 핵심 가정을 명시해야 한다.

⚫ 이 타깃이 사람 질환에서 인과적 역할을 하는가?

⚫ 후보물질이 필요한 조직에서 충분한 노출을 만드는가?

⚫ 표적 조절이 임상적으로 의미 있는 변화를 유발하는가?

⚫ 반응 환자군을 구분할 수 있는가?

각 가정에는 이를 검증할 근거와 의사결정 기준이 연결되어야 한다. 어떤 결과가 나오면 프로젝트를 계속할 것인지, 어떤 결과에서는 추가 연구가 필요한지, 어떤 결과가 나오면 후보물질이나 적응증을 바꿀 것인지, 어떤 결과에서는 중단할 것인지를 가능한 한 사전에 정해야 한다.

정기적인 재평가도 필요하다. 새로운 실험이 완료되거나 중요한 외부 연구가 발표되었을 때, 경쟁 환경이나 표준치료가 달라졌을 때, 프로젝트의 근거 구조(Evidence Architecture)와 위험 지형도를 다시 검토해야 한다. 이때 질문은 단순히 “계획대로 진행되고 있는가?”가 되어서는 안 된다. “현재도 이 방향이 가장 가치 있는 방향인가?”라고 물어야 한다. 

계획 변경을 실패로 처벌하는 조직문화도 바뀌어야 한다. 초기 가설을 수정했다는 사실보다 새로운 근거가 나왔는데도 기존 전략을 고수하는 것이 더 큰 문제일 수 있다. 좋은 조직은 계획을 바꾸지 않는 조직이 아니다. 계획을 바꿔야 할 때 이를 빠르게 인식하고 실행할 수 있는 조직이다.

▶ 내비게이션은 지속적인 재계산이다.

자동차 내비게이션은 목적지를 입력한 뒤 처음 계산한 경로만 끝까지 고집하지 않는다. 교통상황이 달라지면 경로를 다시 계산한다. 사고가 발생하면 우회로를 제안한다. 더 빠른 길이 생기면 새로운 경로를 보여준다. 때로는 현재 위치를 잘못 판단했다는 사실부터 수정한다. Discovery by Design도 마찬가지다.

처음 선택한 타깃과 적응증은 출발점이다. 새로운 근거는 프로젝트의 현재 위치를 알려준다. 위험 지형도는 앞에 놓인 장애물과 우회 가능성을 보여준다. 의사결정 경로는 현재 선택할 수 있는 방향을 제시한다. 실행 프레임워크는 실제로 그 방향으로 움직이게 한다. 그리고 실행 결과로 새로운 근거가 들어오면 전체 경로를 다시 계산한다.

우리는 미래를 정확히 맞히는 점쟁이가 아니다. 그럴 필요도 없다. 대신 새로운 근거가 들어올 때마다 더 좋은 방향을 선택할 수 있는 내비게이션 시스템을 만들면 된다.

▶ 맺음말

Discovery by Design은 처음부터 완벽한 개발계획을 만드는 접근이 아니다. 현재의 근거를 바탕으로 가장 합리적인 출발점을 정하고, 실행을 통해 새로운 근거를 추가 생성하며, 그 결과에 따라 프로젝트의 가설과 전략을 반복적으로 발전시키는 접근이다.

⚫ 근거 구조는 필요한 정보를 설계한다

⚫ 위험 지형도는 프로젝트의 불확실성을 보여준다

⚫ 의사결정 경로는 한 번의 방향 선택을 가능하게 한다

⚫ 실행 프레임워크는 그 선택을 실제 연구와 개발로 구현한다

⚫ 그리고 이 과정이 반복될 때 하나의 의사결정 순환 사이클이 형성된다

이 전체 과정이 근거 기반 반복 개선 시스템이다. 초기 사업계획은 미래를 예언하는 문서가 아니다. 현재의 근거를 기반으로 가장 가능성이 높은 출발점과 앞으로 검증해야 할 핵심 가정을 설명하는 문서다. 성공적인 프로젝트는 처음부터 모든 답을 알고 시작한 프로젝트가 아니다. 새로운 근거가 축적될 때마다 더 나은 적응증, 더 적합한 환자군, 더 우수한 후보물질과 더 가치 있는 개발 전략을 가장 빨리 찾아낸 프로젝트다. Discovery by Design의 목적은 처음부터 미래를 정확히 예측하는 것이 아니다. 현재까지의 근거를 바탕으로 가장 좋은 결정을 내리고, 새로운 근거가 들어올 때마다 더 나은 결정을 반복하는 것이다. 

점쟁이는 처음부터 답을 알고 있다고 믿는다. 우리는 점쟁이가 아니다. 우리는 미래를 예언하는 사람이 아니라, 새로운 근거를 이용하여 미래를 설계하는 사람들이다. 다음 글에서는 지금까지 살펴본 Discovery by Design을 실제 기업과 연구기관, 투자 및 지원체계에서 구현하기 위해 어떤 조직과 운영모델이 필요한지를 살펴보고자 한다.

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